Alzheimer : cette version d’un gène triple le risque, les graisses du cerveau pourraient expliquer pourquoi

Pourquoi une différence dans notre ADN peut-elle rendre le cerveau plus vulnérable à Alzheimer ? Une nouvelle étude apporte une pièce au puzzle, en s'intéressant aux cellules qui entourent les fibres nerveuses. Publiés le 15 octobre 2026 dans Cell Stem Cell, ces travaux dirigés par une équipe du MIT portent sur APOE4, une version du gène APOE, principal facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer à début tardif.

Des graisses stockées au lieu de protéger les neurones

Posséder une copie d'APOE4 est associé à un risque d'Alzheimer environ trois fois plus élevé qu'avec deux copies d'APOE3, la version la plus courante du gène. Ce chiffre varie selon les populations et ne signifie pas que la maladie se développera forcément.

Le gène APOE intervient dans la gestion des lipides, les matières grasses de l'organisme. Dans le cerveau, celles-ci sont notamment indispensables à la fabrication de la myéline, la gaine isolante qui enveloppe les fibres nerveuses. Elle facilite la transmission des messages électriques, un peu comme l'isolant autour d'un câble.

Sa production repose sur des cellules spécialisées : les oligodendrocytes. En 2022, dans Nature, la même équipe avait montré qu'APOE4 perturbait leur gestion du cholestérol : celui-ci s'accumulait anormalement dans les cellules tandis que la formation de myéline diminuait. Restait à comprendre pourquoi.

Une communication cellulaire au ralenti

Pour identifier les rouages du problème, les scientifiques ont obtenu ces cellules en laboratoire à partir de cellules souches humaines. Grâce à CRISPR, un outil d'édition génétique, ils ont désactivé les gènes un par un pour repérer ceux qui influencent l'accumulation de gouttelettes de graisse.

Leurs expériences ont désigné un système de communication moléculaire appelé « voie Wnt ». Dans les cellules APOE4 étudiées, cette communication fonctionnait au ralenti, avec une accumulation de graisses et une moins bonne fabrication de myéline.

« Je pense que ce type de criblage apporte non seulement de nouvelles connaissances sur les voies cellulaires impliquées dans les anomalies du métabolisme lipidique, mais recèle aussi un réel potentiel pour le développement de médicaments », explique Li-Huei Tsai, chercheuse à l’Institut Picower du MIT et coauteure de l'étude.

Lever le frein pour restaurer la protection des neurones

Les plaques amyloïdes et la protéine tau ne sont pas les seules pièces du puzzle d'Alzheimer. Ces travaux éclairent aussi le rôle des cellules qui aident les neurones à fonctionner : leur capacité à gérer les graisses et à fabriquer la myéline compte également.

L'équipe a notamment repéré une enzyme, GSK3B, présente en quantité plus importante dans les cellules APOE4. Elle freine la communication Wnt. Les chercheurs ont donc testé une molécule expérimentale pour bloquer son activité :

• dans des cultures cellulaires, elle a réduit les gouttelettes de graisse ;
• dans des organoïdes (de minuscules « mini-cerveaux » créés en laboratoire), elle a amélioré la production de myéline ;
• chez des souris porteuses d'APOE4 et modifiées pour présenter une pathologie liée à la protéine tau, elle a réduit l'accumulation de graisse et augmenté la myélinisation dans l'hippocampe, une région impliquée dans la mémoire.

Identifier ce dérèglement précis donne aux chercheurs une piste sur laquelle agir. Cela n'explique toutefois pas toute la maladie et ne démontre ni une prévention d’Alzheimer ni une restauration de la mémoire chez l'humain. Il reste à vérifier la sécurité de cette stratégie et à déterminer si améliorer la myéline apporte un bénéfice réel aux patients.